Pendant plusieurs années, le sémaglutide a été la référence des agonistes du GLP-1. La recherche a depuis exploré deux pistes pour aller plus loin : ajouter des récepteurs à la même molécule (tirzépatide, rétatrutide) ou associer le sémaglutide à une molécule agissant sur une autre voie hormonale (cagrilintide). Comparer ces approches suppose de garder en tête une règle de base : des chiffres issus d'essais différents, dans des populations différentes et sur des durées différentes, ne se comparent pas directement.
Vue d'ensemble
| Critère | Sémaglutide | Tirzépatide | Rétatrutide | Cagrilintide |
|---|---|---|---|---|
| Récepteurs | GLP-1 | GIP et GLP-1 | GIP, GLP-1 et glucagon | Amyline et calcitonine |
| Laboratoire | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly | Novo Nordisk |
| Rythme étudié | Hebdomadaire (ou comprimé quotidien) | Hebdomadaire | Hebdomadaire | Hebdomadaire |
| Essai obésité de référence | STEP 1 : −14,9 % à 68 sem. | SURMOUNT-1 : −20,9 % à 72 sem. | Phase 2 : −24,2 % à 48 sem. | REDEFINE 1 (avec sémaglutide) : −20,4 % à 68 sem. |
| Statut dans l'UE | Médicaments autorisés | Médicament autorisé (Mounjaro) | Aucun médicament autorisé | Étudié en association |
Sémaglutide et tirzépatide : le seul duel direct
Le tirzépatide associe dans une même molécule une action sur le récepteur du GLP-1 et sur celui du GIP, une autre incrétine. C'est la seule molécule de cette liste qui ait été comparée directement au sémaglutide dans un essai publié de grande taille. Dans SURPASS-2 (Frías et al., NEJM 2021), 1 879 patients diabétiques de type 2 ont reçu pendant 40 semaines soit 5, 10 ou 15 mg de tirzépatide, soit 1 mg de sémaglutide.
| Groupe | Baisse de l'HbA1c | Écart de poids vs sémaglutide |
|---|---|---|
| Tirzépatide 5 mg | −2,01 points | −1,9 kg |
| Tirzépatide 10 mg | −2,24 points | −3,6 kg |
| Tirzépatide 15 mg | −2,30 points | −5,5 kg |
| Sémaglutide 1 mg | −1,86 point | — |
Pertes de poids moyennes publiées pour la dose la plus élevée de chaque essai, contre −2,4 % (STEP 1), −3,1 % (SURMOUNT-1), −2,1 % (phase 2) et −3,0 % (REDEFINE 1) sous placebo. Essais distincts, non comparables directement.
Les troubles digestifs étaient du même ordre dans tous les groupes : nausées chez 17 à 22 % des patients sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide. Une limite souvent soulignée : la dose de sémaglutide testée était inférieure aux doses les plus élevées autorisées depuis. Pour aller plus loin sur cette molécule, la fiche du tirzépatide de recherche, de 5 à 120 mg présente les formats disponibles pour le laboratoire.
Le rétatrutide, trois cibles à la fois
Le rétatrutide ajoute le récepteur du glucagon aux deux précédents. Son essai de phase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023), mené chez 338 adultes, a mesuré une perte de poids moyenne de 24,2 % à 48 semaines avec 12 mg, contre 2,1 % sous placebo. Les effets indésirables étaient surtout digestifs et dépendaient de la dose ; une hausse de la fréquence cardiaque, maximale vers la 24e semaine, a aussi été observée.
À la date de rédaction, aucun médicament à base de rétatrutide n'est autorisé, ni en Europe ni aux États-Unis : la molécule reste au stade du développement clinique. Elle n'a jamais été comparée directement au sémaglutide.
Le cagrilintide, une autre voie : l'amyline
Plutôt que d'ajouter des cibles au sémaglutide, Novo Nordisk l'a associé au cagrilintide, un analogue de longue durée de l'amyline, hormone sécrétée par le pancréas avec l'insuline et qui participe à la satiété. Dans REDEFINE 1 (Garvey et al., NEJM 2025), 3 417 adultes ont été répartis entre l'association des deux molécules à 2,4 mg chacune, le sémaglutide seul, le cagrilintide seul ou un placebo. Après 68 semaines, l'association produisait une perte de poids moyenne de 20,4 %, contre 3,0 % sous placebo. Les troubles digestifs touchaient 79,6 % des participants du groupe association, contre 39,9 % sous placebo, la plupart du temps de façon transitoire.
Pour les équipes qui étudient cette synergie in vitro, le cagrilintide de recherche en 5 et 10 mg est disponible chez le même distributeur européen que le sémaglutide.
Ce que la comparaison apprend vraiment
- Plus de cibles, plus d'effet ? Les pertes de poids publiées augmentent avec le nombre de voies hormonales sollicitées, mais aucun essai n'a encore comparé les quatre approches entre elles.
- Les effets digestifs restent la règle : quelle que soit la molécule, nausées et vomissements dominent et dépendent de l'escalade de dose.
- L'avance du sémaglutide tient au recul : c'est la seule de ces molécules pour laquelle on dispose à la fois de données de long terme, d'essais de résultats cardiovasculaires et rénaux et de plusieurs années de pharmacovigilance.
- En laboratoire, le sémaglutide sert donc naturellement de contrôle de référence : un nouvel agoniste se juge d'abord par rapport à lui.
Les caractéristiques chimiques du sémaglutide, qui expliquent sa longue durée d'action, sont détaillées sur la page structure et mode d'action.