Le développement clinique du sémaglutide s'est organisé en grands programmes portant chacun un nom de code. SUSTAIN regroupe les essais de la forme injectable dans le diabète de type 2, PIONEER ceux du comprimé, STEP ceux de la dose de 2,4 mg dans l'obésité. Sont venus ensuite des essais de « résultats durs », qui ne mesurent plus la glycémie ou le poids mais la survenue d'infarctus, d'accidents vasculaires cérébraux ou d'insuffisance rénale : SELECT et FLOW.
Tous les essais résumés ci-dessous ont été financés par le fabricant, ce qui est la règle pour le développement d'un médicament mais justifie une lecture attentive des critères de jugement et des populations incluses.
Diabète de type 2 : SUSTAIN 1 et SUSTAIN 6
SUSTAIN 1, la monothérapie
Publié en 2017 dans The Lancet Diabetes & Endocrinology (Sorli et al.), SUSTAIN 1 a comparé le sémaglutide seul à un placebo chez 388 adultes diabétiques jamais traités, dont l'HbA1c moyenne était de 8,05 % au départ. Après 30 semaines, l'hémoglobine glyquée avait baissé de 1,45 point avec 0,5 mg par semaine et de 1,55 point avec 1 mg. Les arrêts de traitement étaient surtout liés aux nausées et autres troubles digestifs.
SUSTAIN 6, la sécurité cardiovasculaire
Les autorités demandent aux nouveaux antidiabétiques de démontrer qu'ils n'augmentent pas le risque cardiaque. SUSTAIN 6 (Marso et al., NEJM 2016) a suivi 3 297 patients à haut risque pendant 104 semaines. Le critère principal, qui regroupe décès cardiovasculaire, infarctus et AVC non mortels, est survenu chez 6,6 % des patients sous sémaglutide contre 8,9 % sous placebo (rapport de risque 0,74). Les AVC non mortels étaient moins nombreux (1,6 % contre 2,7 %).
Le comprimé : PIONEER 6
La forme orale a fait l'objet de son propre essai de sécurité cardiovasculaire (Husain et al., NEJM 2019). Chez 3 183 patients âgés en moyenne de 66 ans, suivis pendant une durée médiane de 15,9 mois, les événements cardiovasculaires majeurs ont touché 3,8 % du groupe sémaglutide oral et 4,8 % du groupe placebo. L'essai visait à exclure un excès de risque ; il y est parvenu, sans démontrer de supériorité (rapport de risque 0,79, intervalle de confiance compris entre 0,57 et 1,11).
Obésité : le programme STEP
STEP 1, l'essai fondateur
STEP 1 a recruté 1 961 adultes non diabétiques avec un indice de masse corporelle d'au moins 30, ou d'au moins 27 avec une comorbidité liée au poids. Tous recevaient des conseils d'hygiène de vie. À 68 semaines, 86,4 % des participants sous sémaglutide avaient perdu au moins 5 % de leur poids, 69,1 % au moins 10 % et 50,5 % au moins 15 %. Dans le groupe placebo, ces proportions étaient respectivement de 31,5 %, 12,0 % et 4,9 %. La perte moyenne atteignait 15,3 kg contre 2,6 kg.
STEP 4, que se passe-t-il à l'arrêt ?
STEP 4 a posé une question différente. Tous les participants ont d'abord reçu le sémaglutide pendant 20 semaines, période pendant laquelle ils ont perdu en moyenne 10,6 % de leur poids. Ensuite, deux tiers ont continué et un tiers est passé au placebo, sans le savoir. De la semaine 20 à la semaine 68, le premier groupe a encore perdu 7,9 % tandis que le second a repris 6,9 %. L'effet sur le poids dépend donc de la poursuite du traitement, une donnée essentielle pour interpréter les résultats de toute la classe.
STEP 5, deux ans de recul
STEP 5 a prolongé l'observation à 104 semaines chez 304 participants : la perte moyenne de 15,2 % montre que l'effet se maintient sur deux ans tant que l'administration continue.
Les essais de résultats : SELECT et FLOW
SELECT, le cœur sans diabète
Avec 17 604 participants de 45 ans ou plus, porteurs d'une maladie cardiovasculaire et en surpoids mais non diabétiques, SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023) est le plus grand essai jamais mené avec la molécule. Après un suivi moyen de 39,8 mois, un événement cardiovasculaire majeur était survenu chez 6,5 % des participants sous 2,4 mg par semaine contre 8,0 % sous placebo, soit un rapport de risque de 0,80. Revers de la médaille : 16,6 % des participants du groupe actif ont arrêté définitivement le traitement à cause d'effets indésirables, deux fois plus que sous placebo (8,2 %).
FLOW, le rein
FLOW (Perkovic et al., NEJM 2024) a inclus 3 533 patients diabétiques atteints d'une maladie rénale chronique, traités par 1 mg par semaine ou placebo. L'essai a été arrêté plus tôt que prévu à la suite d'une analyse intermédiaire favorable : sur une durée médiane de 3,4 ans, le risque d'événement rénal majeur a diminué de 24 % (rapport de risque 0,76), la pente annuelle de déclin du débit de filtration glomérulaire était moins marquée de 1,16 ml/min/1,73 m², et la mortalité toutes causes baissait de 20 %.
Lire ces chiffres avec prudence
Quelques réflexes aident à ne pas surinterpréter les résultats :
- Moyenne n'est pas règle : une perte moyenne de 15 % recouvre des réponses très variables d'une personne à l'autre.
- Différence absolue et relative : dans SELECT, la baisse relative de 20 % correspond à une différence absolue de 1,5 point sur plus de trois ans.
- Populations sélectionnées : chaque essai fixe des critères d'inclusion stricts ; les résultats ne s'appliquent pas automatiquement à d'autres profils.
- Comparateurs : la plupart des essais comparent au placebo ; les comparaisons directes avec d'autres molécules sont rares et présentées dans notre comparatif.
Pour savoir quelles doses ont été administrées dans ces programmes et comment elles étaient augmentées, consultez la page doses étudiées. Les effets indésirables observés sont détaillés sur la page tolérance.